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制药厂如何选择GMP用臭氧发生器

 
     
     
 

我国GMP条例对药品生产(特别是无菌产品)有着极其严格的要求。在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。与各种传统灭菌方法相比,臭氧灭菌有许多特点,因此,臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有:①对管道容器的灭菌;②利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌;③对原辅助材料和工作器具的灭菌;④对密闭空间的灭菌;⑤对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。
  美国食品药品管理局于1962-1963年制定和颁发了第一部《药品生产质量管理规范》(GMP)至今,美国实施GMP已有近40年的历史并在实践中做了几次修订。 我国卫生行政部门在1985年实施《药品管理法》以后,于1988年根据《药品管理法》规定,由卫生部组织有关专家起草并颁布了我国第一个《GMP》条例,即《药品生产管理规范》作为正式法规。然而,这个《规范》比较原则。又于1990年卫生部又组织了有关专家起草了《实施细则》。于1990年,决定将《规范》和《实施细则》合并,编成《药品生产质量规范》修订本,并于1992年12月28日颁布。 最近,根据多年来在我国推行GMP和药品监督的实践,加上国际上实施GMP在建立统一组织机构执法方面经验,我国于1998年根据国务院指示,改革并统一了药品监督的机构,新组建了《国家药品监督管理局》。该局安全监督司又专门设立了药品生产监督处,该处具体负责GMP执法工作。同时国家药品监督管理局又于1999年新颁布了《药品生产质量管理规范(GMP1998年版)》并制定了附录。该局又印发了《药品GMP认证管理办法》和《药品GMP认证工作程序》。 GMP是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家GMP认证要求者就要被淘汰,就不能继续进行该药品生产。所以,当前企业越来越重视GMP的国家认证,也越来越要在认证之前,做好按国家规定的验证工作。在我国GMP中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。为了做到药品的菌检合格:
① 首先要求药品生产和环境是合格的,不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别(见表1)
② 1998版GMP附录中对GMP的验证规定了尘粉和微生物的具体要求(见表2)
③ GMP对无菌药品的具体要求(见表3)
表1 不同剂型及工序的洁净度要求

洁净级别

适用剂型及工序

100级

不灭菌药品的灌封、分装、冻干、压塞、内包材处理;无菌原料药精烘包的暴露工序;可灭菌大针剂(≥50ml)灌封

1万级

可灭菌针剂稀配、过滤、小针灌封,内包材处理;不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制,滴眼剂配制、灌装

10万级

不灭菌口服液的暴工序,不灭菌药品的轧盖;原料血浆的合并、非低温提取;深部外用药;可灭菌针剂浓配

30万级

可灭菌口服液的暴露工序;口服液固体制剂;表皮外用药;一般 原材料精烘包的暴露工序

表2 洁净室(区)空气洁净度级别表

洁净度级别

尘粒最大允数/立方米

微生物最大允数

≥0.5um

≥5um

浮游菌/立方米

沉降菌/皿

100级

3,500

0

5

1

10,000级

350,000

2,000

100

3

100,000级

3,500,000

20,000

500

10

800,000级

10,500,000

60,000

---

15

表3 新版GMP对无菌药品的要求

最终灭菌药品

100级或10,000 级背景下的局部100级

大容量注射剂(≥50毫升)的灌封

10,000级

注射剂的稀配、过滤, 小容量注射剂的灌封 ,直接接触药品的包装材料的最终处理。

100,000级

注射剂配浓或采用密闭系统的稀配

非最终灭菌药品

100级或10,000级背景下的局部100级

灌装前不需除菌滤过的药液配制,注射剂的灌封、分装和压塞,直接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。

10,000级
 

灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药品的包装材料。

100,000级

最后一次精洗的最低要求。

  无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。
  
  无菌药品生产环境的空气洁净级别要求:
  为了达到上述要求,我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢?当前有四种灭菌方法。其中臭氧灭菌是其中的一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法,都要达到上述规定,臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段,人们对它的要求更严而且更为省事易行,否则,就难以立足。所以说,GMP验证对臭氧灭菌提出了严格要求。

一、臭氧灭菌在药品生产上的应用
  1、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点
  传统的灭菌方法主要有三种:一是紫外线灭菌,二是试剂灭菌,三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用,其安全性可靠性已被长期的实践所确认,人们对它们放心。但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。
  紫外线以光波辐射作用杀菌,光波为直线传播,其照射强度与距离平方成反比,只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于:它穿透能力小,在紫外线照射不到的地方,消毒效果不好;其杀菌能力随着使用时间的增加而减小,而且灯管寿命短,更换过于频繁,运行费用高。
  化学试剂灭菌,药味大,不能自然排出,需要空调长时间置换新风,从而增加了能耗.同时也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气,造成对周围环境的污染.如甲醛熏蒸,操作麻烦,熏蒸时间长,有二次污染物,对人体有一定的危害,做一次甲熏蒸需8个小时,残留物附着洁净的墙壁上,和设备的表面上,需要擦除。在消毒后的几天内,其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管,这也增加了一次性投资费用。
  加热灭菌包括干热和湿热,其缺点是温度高,能耗大,有的物品如原材料,仪器仪表,塑料制品等就不宜加热。
  以上三种灭菌方法的弊端是客观存在,但在没有更好的方法替代之前,人们还只好用它。如果能够做到充分发挥臭氧的优点,弥补上述方法的缺点,就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道。
  臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点:
  较高的扩散性:臭氧为气体,扩散性好,无死角,浓度分布均匀。
  杀菌能力强: 臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当,高于其它消毒剂。
  广 谱 性:适合多种致病微生物,对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。
  原 料 易 得: 臭氧制备是利用我们周围的大气制取,不需储藏设施,节省原料储储所需的占地面积。
  环 保 性:臭氧能快速分解成氧气和单原子氧,单原子氧又可自身结合成氧分子,故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。
  附:在我国的GMP验证中,对臭氧有一段全面的介绍:
"科学研究表明,臭氧具有强烈的杀菌作用。"
"臭氧(O3)的消毒原理是:臭氧在常温、常压下分子结构不稳定,很快自行分解成氧气(O2)和单个氧原子(O);后者具有很强的活性,对细菌有极强的氧化作用,臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶,从而破坏其细胞膜,将它杀死,多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子(O2),不存在任何有毒残留物,故称无污染消毒剂,它不但对各种细菌(包括肝炎病毒,大肠杆菌,绿浓杆菌及杂菌等)有极强的杀灭能力,而且对杀死霉素也很有效。"
  另外在我国卫生部1991年颁布的"消毒技术规范"中。寻臭氧的杀菌作用,使用范围及使用方法都有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定:"4.12.2杀菌作用:臭氧是一种广谱杀菌剂,可杀灭细菌繁体和芽胞,病毒、真菌等,可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。"
以上这些都是我们国家的法规,充分说明了臭氧灭菌的原理和特点,它即是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据,也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。
  2、药品生产中应用范围
  尽管在我国的GMP验证中早已推荐了臭氧灭菌方法,但臭氧在药品生产中的应用是在 近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面:
 (一)容器的消毒灭菌
  在药品生产中,坛坛罐罐用得很多,分别用管道阀门,仪表连接起来,组成一个生产单元。对它的消毒,传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐,贮存罐小的一吨半吨,大的十吨几十吨,都要灌满酒精,酒精用量之多可想而知。消毒完毕后,再将酒精放掉,但在转弯抹角处,仪表阀门的接头处,还会有酒精的残留,去除这些残留酒精,要用氮气吹,直到吹干为止。酒精用量多,消毒时间长,操作过程复杂。用高压蒸汽也存在同样的问题,都很费力。
  现在用臭氧消毒技术来代替,相对来说要省事得多。具体方法是:将高浓度的臭氧直接打入管道容器,保持臭氧尾气有一定的浓度,就可以达到消毒灭菌的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒,所以臭氧浓度用的高一点,我们的设计浓度大于50ppm。
  用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显,臭氧发生器可以流动使用,对不同的罐进行消毒,每个生产单元在每次换料前,都可以及时得到消毒,使用效率很高,很方便,不要用那么多的酒精,不要用氮气,也不要用高压蒸汽。所以在制药厂就能够得到推广。
 (二)中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌
  在制药厂,一般来说,洁净区面积较大,多有中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸,如上所述,甲醛熏蒸的弊病不少,用臭氧消毒来代替是一个好方法。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中,称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流,送入各洁净区,对洁净区进行消毒灭菌,剩余臭氧吸入回风口,由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的外面,将臭氧打入中央空调的风道中,然后被送入各洁净室,称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便,但制造成本要高一点。两种方法消毒效果都是一样的。按照卫生部消毒规范的要求,对空气消毒的臭氧浓度是5ppm,但事实上,洁净区的消毒不仅是对空气的消毒,实际上还包括了对物体表面的消毒,所以,我们设计的浓度为10ppm。每天上班前开机二小时,下班时关机,就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的要求。
  据检测报告,应用臭氧发生器,各洁净区在40分钟内,臭氧浓度均达到10ppm以上,菌检全部合格。而且每天都合格,完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同时,使非生产作业减少,能耗减少,取得了满意的效果。
  (三)空间的消毒灭菌
  对于中央空调净化系统以外的洁净室,或需要灭菌的其他房间则需单独进行灭菌处理。方法是选用臭氧发生器,直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间,消毒结束便自动关机,所以使用非常方便。
  对于有洁净度要求的房间,机内装有过滤器,使臭氧发生器具有自洁功能。臭氧浓度按10-20 ppm设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求,就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。
  (四)物品的表面消毒灭菌
  在药品生产过程中,常常要对原材料,工器具,包装物等进行表面消毒,常常使用消毒柜,传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。问题主要是在消毒不彻底,所以,若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。能用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计的高一点。可以取得100ppm以上。
  (五)水的消毒灭菌
在制药厂用水的地方较多,有医药用水,消毒用水,清洗用水及饮用水等区别。根据不同的水质要求,采用不同的工艺流程,消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。这里就不再详细介绍了。
  二、臭氧灭菌在HVAC系统应用方案
  
在医药生产工艺中,对於无菌生产洁净生产洁净区域环境的微生物进行有效的控制,需要选择适宜的消毒灭菌剂,杀灭洁净环境内空气中和浮在机械设备、模具、容器、建筑物表面上的杂菌,以保持"无菌药品"生产所必须的相应洁净度环境(无菌室)。
  1、应用机理与优越性
  利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体,即将臭氧发生器生产的臭氧化气体由HVAC系统中净化风机产生的压力风源,扩散至所控制的整个洁净区域,并且使空气中臭氧浓度均匀,在洁净区域的生产环境中不增加任何消毒设备,即可达到灭菌的目的,同时对HVAC系统起到杀灭杂菌和霉菌的效果,实践发现,该消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用,延长其使用寿命。
  2、臭氧发生器选型
  如何选用臭氧发生器,就必须知道臭氧发生器的评价指标。一般评价一个臭氧发生器最基本的指标是:臭氧产量,臭氧浓度,可靠性、使用寿命,电耗等。用于药厂的臭氧发生器功率比较小,电耗是一个次要条件。
  臭氧浓度单位:国际通行用体积百分比浓度标称臭氧浓度。1%空气源臭氧浓度为12.9mg/L。1%氧气缘臭氧浓度为14.3mg/L。
  卫生消毒界习惯用ppm做单位。即体积百万分之一。对于空气中的臭氧,1ppm=2.14mg/M3。
  用HVAC系统集中投加时,臭氧发生器选用按以下方法计算:首先计算实际臭氧消毒体积,实行体积由三部分组成V=V1+V2+V3,V1洁净区空间体积,V2空气净化系统体积,V3补充新风量造成臭氧损失的有效体积,实际计算过程中V3等於循环系统总风量的1.1%。根据《消毒技术规范》及实际应用经验,三十万级取C=2。55ppm=5mg/m3;十万级取C=5ppm=10mg/ m3;万取C=15ppm=30mg/ m3;百级取C=20ppm=40mg/ m3 。
  W=C*V/S 其中W:实际选用臭氧发生器的产量,单位为g/h。C:车间消毒需保持的臭氧浓度
  V:实际臭氧消毒体积 S:臭氧衰退系数0.4208
  如工厂为空气灭菌,洁净室所需臭氧浓度定为C=5ppm,但事实上,洁净区的消毒不仅是对空气的消毒,实际上还包括物体表面的消毒,所以,我们的设计浓度C为10ppm。
  工程技术叁数
  消毒面积S=36*48=1728 m2 标高H=2.6 m 送风量为100000m3/h
  根据工厂提供的工程叁数
  V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3
  V2忽略不计
  V3=100000*1.1%=1100m3
  实际臭氧消毒体积 V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3
  所需臭氧投加量 W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h
  考虑管道及其它因素影响,选择臭氧发生器的产量为280g/h
  3、臭氧发生器安装位置有以下几种方法:
  (1) 分体或移动式放在单独房间内
  (2) 组装在空调机组中
  (3) 在总送风管道内
  (4) 在总回风管道内
  (5) 单独设置,只将排气口插入送(回)风管道内
  现在都采用第五种方式,它由一套臭氧发生器产生臭氧可同时供多个车间使用。流程如下:
       空压机-富氧机-臭氧发生器-空调总送风管-各净化区。
  臭氧发生器把产生的臭氧用尼龙管直接引到送风主管道中,利用HVAC系统中净化风机产生的压力风源,扩散至所控制的整个洁净区域,此安装方法对新建、改建厂房均适用.
  对没有HVAC系统的房间,可以把臭氧直接通到房间内,利用内循环,把臭氧扩散至整个房间,同样可以达到消毒灭菌目的。
  4、臭氧灭菌经济效益分析
臭氧设备运行费用

电 耗

气 耗

总运行费用

kwh

费用(元 )

m3

费用(元)

(元/年)

2.8

2.8×30×11×0.6

5.6

5.6×30×11×1.6

3511.2

 

554.4

 

2956.8

 

甲醛运行费用

电 耗

甲 醛

乙 醇(75%)

总运行费用

KWH

费用(元)

用 量

费用(元)

用 量

费 用

元/年

100

100*24*2*11*0.6

每月用360L

 

360*11*10

每月用800L

 

800*0.75*11*4

97680

 

31680

39600

26400

 (一)臭氧消毒代替化学试剂薰蒸灭菌,实现了洁净室空调系统节能。
  GMP实施指南要求洁净度100级,10000级区域的空调宜连续运行,非连续运行的洁净室,可根据工艺生产要求,在非生产班次时,空调系统宜作值班运行,使室内保持正压。为保证洁净度,一般空调是连续运转的,只有这才能避免洁净室受到悬浮粒子和微生物的污染,用臭氧对洁净室进行消毒灭菌,就可以在无菌室不作业时,将空调机组进行全部停止运行,上班前2小时左右,开风机消毒灭菌换空气即可,实现了洁净室的节能。
  如工厂空调系统送风量为100000 m3/h,风机总功率按100kw,产品生产按12小时设计,采用臭氧消毒,每天至少减小风机运行时间10小时,以每月生产27天,这样每年生产11个月计可节电:
100×10×27×11=297000 kw,如电价为0.6元/ kw,全年节约电费: 297000×0.6=178200元
 (二)节约消毒剂减轻劳动强度,同时解决了消毒剂易燃易爆问题。
 (三)由於采用臭氧消毒,可以避免化学药剂薰蒸产生的二次污染问题,而且对空气过滤器有疏 导作用,这样就会延长过滤器尤其是高效过滤器的使用寿命,从而节约维护费用。
 (四)取消每月二次的大消毒,可延长生产周期,提高产量。
  臭氧消毒用於洁净室消毒,不但能满足生产要求,保持良好的工作环境,而且会产生可观的经济效益。

 
     
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